CAA是指β淀粉样蛋白沉积在大脑皮质和软脑膜动脉、小动脉、毛细血管的中膜和外膜并且很少累及脑小静脉的一种脑小血管病。CAA是自发性脑出血的常见原因,CAA患者发生脑出血的风险与各种因素有关,如脑白质疏
隐球菌脑膜炎是一种由新型隐球菌导致的常见中枢神经系统真菌感染性疾病,常见于患有获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome)患者,具有较高的致残率及致死率,临床症状多变,常见表现为发热、头痛、恶心、呕吐、意识水平改变、脑膜刺激症状等,部分感染隐球菌但未处于免疫抑制状态患者更易出现一些神经系统损害症状,如视觉缺损、脑卒中、类周围神经病等少见表现,进一步认识这些些症状将有助于早期正确的诊治,现主要的少见表现综述如下。1.视神经损害隐球菌脑膜炎常伴继发性眼球或视神经受累,40%的患者可出现视乳头水肿,但其导致视力缺损的发生率较低,单侧或双侧视力缺损均有文献报道,易被患者或医务人员忽视。视力缺损也可出现于隐球菌脑膜炎患者同时伴卒中或短暂性脑缺血发作、可逆性后部脑病综合征、多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等多种疾病中,需仔细进行鉴别。隐球菌脑膜炎导致的视力缺损可急性进展,也可缓慢发生。在澳大利亚进行的一项为期12年的隐球菌脑膜炎回顾性研究发现,10%的患者由于颅内压缓慢性增加而出现永久性失明,但也有很少部分患者在起病初期就已表现出视力缺损,这种快慢不一的发展形式主要与隐球菌导致视力缺损的机制不同有关。缓慢进展性视力缺损主要是因为继发于颅内压升高而引起的压迫性视神经病变所致,而颅内压升高则与新型隐球菌的多糖荚膜阻塞了蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收有关。而当新型隐球菌直接浸润并侵犯视神经或导致视神经周围粘连性蛛网膜炎时可出现快速进展性视力缺损(3天之内)。此外,免疫介导的神经损害也可引起视神经损害。早在1997年SEATON等回顾性分析了82例免疫功能正常合并视力缺损的隐球菌脑膜炎患者,结果显示,免疫介导的视神经病变可能在视力缺损中具有重要作用。近年来,有文献报道了隐球菌脑膜炎同时合并AIDS患者在接受高效联合抗反转录病毒治疗治疗过程中出现了视力缺损,表明高效联合抗反转录病毒治疗所介导的免疫重建炎症综合征可能参与了视神经的损害。值得注意的是,虽然视力缺损在免疫功能正常患者或合并AIDS患者中均可出现,但最近有新的研究表明,免疫功能正常的隐球菌脑膜炎患者视力缺损发生率更高,推测可能是此类患者潜在的相对正常完整的免疫细胞所介导的免疫反应所致。因此,适时使用免疫抑制剂可能有助于改善此类患者视力缺损的预后。抗真菌药物及降颅内压为主的多种治疗方法有助于改善患者视力损害。2016年进行的一项研究表明,在发生视力损害时单纯使用抗真菌药物治疗是不够的,若能在视神经发生萎缩前及时进行相关治疗可能会对是否遗留永久性视力缺损产生至关重要的影响。目前,对颅高压所致的视力缺损有很多治疗方案,如常用的有药物降压、腰穿引流、腰大池置管引流、留置贮液囊(如ommaya囊)、侧脑室外引流、脑室-腹腔分流术、视神经鞘开窗术等,最近也有学者指出,可利用脑脊液净化装置降低颅内压及过滤真菌,但尚缺乏有力的循证医学证据。因此,就现阶段而言,对发生视力缺损的隐球菌脑膜炎患者采取何种治疗方式最有利于改善患者预后仍需进一步的临床研究,但降低颅内压及控制隐球菌感染将会是治疗的核心。2.脑卒中隐球菌脑膜炎患者并发脑卒中可出现于病程中的各阶段,甚至可表现为首发症状;26.0%的隐球菌脑膜炎患者可出现脑卒中,但在不合并AIDS的隐球菌脑膜炎患者中脑卒中发生率仅为4.0%,其原因尚不明确。隐球菌脑膜炎患者并发脑卒中多为急性或亚急性缺血性脑卒中,且多为腔隙性、多发性,最常见的损害部位是豆纹动脉和丘脑穿通动脉的支配区域,常导致瘫痪、认知能力减退及听力损害,隐球菌脑膜炎患者并发脑卒中常提示患者预后不佳;可能由于其较低的发生率及多变的临床表现导致的误诊从而影响了患者预后。隐球菌脑膜炎患者发生脑卒中与多种因素有关。有研究表明,恶性肿瘤、贫血和低钠血症的隐球菌性脑膜炎患者发生卒中的风险更高,且隐球菌性脑膜炎相关卒中患者神经功能缺损发生率更高。对不伴AIDS的隐球菌脑膜炎患者而言,脑积水、吸烟及糖尿病是发生脑卒中的独立危险因素,其中脑积水患者卒中发生率为未发生脑积水患者的23倍,因此,积极处理脑积水可能有助于降低脑卒中发生率;脑积水导致缺血性脑卒中的机制可能与其所引起的脑血管痉挛有关。此外,隐球菌还可通过分泌血管内皮生长因子直接侵犯脑微血管内皮细胞并破坏血脑屏障完整性,从而渗透到血管周围间隙并诱导内皮细胞增殖,导致动脉炎、引起血栓形成并最终诱发卒中。也有学者指出,隐球菌所致的炎症性纤维化导致蛛网膜下腔小静脉阻塞可能也参与了脑卒中的发生。因此,对缺血性脑卒中的患者,特别是合并上述危险因素的患者在寻找脑血管病危险因素时也需考虑是否合并隐球菌感染的可能性,以避免漏诊而延误患者治疗。3.类周围神经病及蛛网膜炎新型隐球菌感染后表现为类周围神经损害也见有文献报道。2019年CORREA-FORERO等报道了1例非AIDS的隐球菌脑膜炎患者表现为急性弛缓性麻痹和周围神经受累,出现包括构音障碍、单侧周围性面瘫、不对称性四肢瘫痪、对称性腱反射减弱和尿潴留等表现,临床初步诊断为吉兰-巴雷综合征,在完善腰椎穿刺后在患者脑脊液中找到了隐球菌,在给予患者抗真菌治疗后周围神经病变明显好转。目前,隐球菌导致的周围神经损害的发病机制尚不明确,可能与隐球菌侵犯脊髓神经根及脊髓膜从而导致周围神经病有关。隐球菌对神经系统具有特殊的趋向性,可能与脑脊液和基底神经节组织提供了某种特殊的营养成分有关。目前已发现,隐球菌脑膜炎患者脑脊液中人可溶性CD21、人可溶性CD27和神经丝轻链蛋白水平升高。但周围神经受累所引起的症状在蛛网膜炎患者中也可见到,蛛网膜在受到隐球菌侵犯后可出现以增厚、粘连和囊肿形成为主要特征的蛛网膜炎,患者也可出现下运动神经元受累的表现,如弛缓性麻痹、感觉减退等。治疗类周围神经病及蛛网膜炎根本方案仍是标准的两性霉素B加氟康唑或氟胞嘧啶等药物,包括诱导期和巩固期治疗。需注意的是,对不明原因周围神经病患者可能会考虑采取血浆置换的治疗方案,但其疗效可能不佳。一项选取6例隐球菌性脊髓蛛网膜炎并遗留神经功能缺损患者的研究在采用免疫抑制剂[甲基强的松龙,他克莫司和(或)甲氨蝶呤]治疗后患者临床症状获得明显改善,因此,对隐球菌脑膜炎同时伴脊髓蛛网膜炎患者治疗时加用免疫抑制剂可能可以改善患者预后,但需注意的是,在采用此种治疗方案前需确认患者隐球菌感染已被控制,否则可能导致感染复发等不良后果。4.神经性耳聋隐球菌性脑膜炎患者并发神经性耳聋发生率为27.0%~30.8%,通常表现为双侧突发和缓慢进展,但听力下降很轻微,大多伴其他神经系统损伤的表现。MOBERLY等报道了1例仅表现为神经性耳聋的非人类免疫缺陷病毒感染的隐球菌性脑膜炎,患者最初表现为单侧神经性耳聋和步态不稳定,3周后听力损失变为双侧,无其他明显的神经系统或全身症状。WANG 等对7例并发神经性耳聋的隐球菌性脑膜炎幸存者的随访研究发现,其中3例患者听力损失改善,2例患者听力损失无明显改善或恶化,2例患者听力损害加重。 隐球菌脑膜炎引起神经性耳聋的机制可能与隐球菌直接侵入颞骨并破坏了耳蜗螺旋神经节和耳蜗神经纤维或脑膜浸润和感染有关。临床对突发神经性耳聋患者可能会使用大量糖皮质激素进行治疗,但对隐球菌脑膜炎所引起的突发性神经性耳聋患者激素治疗不仅无效,甚至可能诱发隐球菌暴发性全身性感染,这在临床治疗时应需引起注意并极力避免。5.小结隐球菌脑膜炎患者的临床表现除常见发热、头痛、恶心、呕吐等外,也可表现为视力损害、脑卒中、类周围神经病及脊髓蛛网膜炎和神经性耳聋等少见神经系统损伤症状。随着目前AIDS在全球感染人数的不断上升,隐球菌脑膜炎发病率亦也有所上升,而隐球菌脑膜炎起病隐匿,表现多样,易被漏、误诊从而延误治疗,且我国隐球菌脑膜炎患者中也常见不合并人类免疫缺陷病毒感染或长期服用免疫抑制剂免疫功能正常者,进一步增加了诊断难度。因此,在不明原因神经系统损害时应考虑到隐球菌脑膜炎并进一步完善脑脊液病原学检查,如墨汁染色、真菌培养及隐球菌荚膜抗原检测等以协助诊治,一旦确诊则需立即使用两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑等药物进行标准的抗真菌治疗,以挽救患者生命。
临床表现:(1)危险因素:有痰涂片阳性肺结核患者密切接触史,生活贫困、居住拥挤、营养不良等社会因素,以及婴幼儿、老年人、HIV感染、糖皮质激素和免疫抑制剂使用、慢性基础疾病等导致免疫力低下的因素。(2)症状:①呼吸系统症状:咳嗽、咳痰2周以上或咯血是肺结核的常见可疑症状。一般咳嗽较轻,干咳为主或少许黏液痰。有空洞形成时,痰增多,合并其他细菌感染时,痰可呈脓性。部分患者可有咯血,大多数为少量咯血。病灶累及胸膜时可出现胸痛,胸痛随呼吸运动和咳嗽加重。呼吸困难多见于病变累及多个肺叶、段以上支气管或气管、中到大量胸腔积液的患者。②全身症状:发热是最常见症状,多为午后潮热,中低热为主,少数可出现高热。部分患者有倦怠、乏力、盗汗、食欲减退和体重减轻等。育龄期女性可有月经不调。(3)体征:体征多寡不一,取决于病变性质及范围。病变范围较小时,可无任何体征。渗出性病变范围较大或干酪样坏死时,可有肺实变体征,如语颤增强、叩诊浊音、听诊闻及支气管呼吸音和细湿哕音。当存在较大的空洞性病变时,可闻及支气管呼吸音。当存在较大范围纤维条索时,可出现气管向患侧移位、患侧胸廓塌陷、叩诊浊音、听诊呼吸音减弱、闻及哕音。结核性胸膜炎多数有胸腔积液体征,气管支气管结核可有局限性干哕音,气管狭窄严重者可出现三凹征。2.辅助检查:(1)基层医疗机构:①x线胸片检查:是诊断肺结核的常规首选方法。病变多位于上叶尖后段、下叶背段和后基底段,呈多态性,即浸润、增殖、干酪、纤维钙化性病变可同时存在,病变密度不均匀、边缘较清楚和变化速度较慢,易形成空洞和传播灶。②直接涂片抗酸杆菌镜检:是简单、快速、易行和较可靠的方法,但欠敏感,通常菌量≥104条/ml方能检测阳性。痰涂片阳性仅说明痰中存在抗酸杆菌,由于我国的非结核分枝杆菌感染并不多见,故痰中检出抗酸杆菌对诊断肺结核有极重要的意义。一般至少检测2次。③结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test,TsT):用于判断是否存在结核菌感染,而非结核病。皮内注射结核菌纯蛋白衍生物5 Iu,48~72 h观察皮肤硬结直径大小,≥5 mm作为阳性判断标准,10。14 mm为中度阳性,≥15 mm或局部水泡为强阳性[1]。在我国,由于受到卡介苗接种的影响,在临床结核病诊断中TsT阳性的价值低于阴性的价值。重症结核、免疫功能缺陷或抑制者合并结核病时,TST也可为阴性。④胸水检查:存在胸腔积液者可行胸腔穿刺术抽取胸水进行胸水常规、生化、结核菌等相关检查。结核性胸膜炎的胸水为渗出液,单核细胞为主,胸水腺苷脱氨酶(ADA)常明显升高,通常≥40 u/L。(2)结核病定点专科医院或综合医院:①胸部cT:cT较普通x线胸片检查更敏感,能发现隐匿的胸部微小病变和气管支气管内病变,并能清晰显示肺结核病变特点和性质、病灶与支气管的关系以及纵隔淋巴结有无肿大。增强cT和支气管动脉CT有利于与肺癌等疾病的鉴别,同时可明确中量以上咯血的责任血管以指导支气管动脉栓塞术治疗中.大量咯血。②结核菌培养:结核菌培养为痰结核菌检查提供准确可靠的结果,灵敏度高于涂片,常作为结核病诊断的“金标准”。但培养周期较长,一般为2。8周。培养阳性需行药物敏感性检测,以指导抗结核药物的选择和尽早发现耐药结核。③支气管镜检查或其他病理组织学检查:支气管镜检查常应用于临床表现不典型的肺结核以及气管支气管结核的诊断,可以在病变部位钳取活体组织进行病理学检查和结核菌培养,同时可采集分泌物或支气管肺泡灌洗液进行结核菌的涂片、培养以及核酸检测。外周病变性质不清者可进行经皮肺穿刺获得肺组织,考虑结核性胸膜炎者可进行内科胸腔镜获取胸膜进行病理组织学检查。④结核菌核酸检测:以核酸扩增技术为基础的多种分子生物学诊断方法可检测标本中结核菌的核酸。分子生物学检测比涂片、培养敏感,可选择wHO推荐在结核高负担国家使用的结核分枝杆菌及利福平耐药检测系统(xpert MTB/RIF)、环介导等温扩增、恒温扩增、基因芯片等。⑤叫.干扰素释放试验(IGRA)和结核抗体检测:IGRA是通过检测结核菌特异性抗原早期分泌抗原6(ESAT.6)和培养滤液蛋白10(CFP一10)刺激T淋巴细胞所产生的^y.干扰素水平,进一步判断机体是否存在结核菌感染。IGRA结果不受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的影响,在发达国家IGRA正逐渐取代TsT试验作为潜伏性结核感染的首选检测方法。也可采集外周血清检测结核抗体。
肺结核的治疗包括化学治疗、对症治疗以及手术治疗等,其中化学治疗是核心。(一)治疗原则结核病化学治疗的基本原则是早期、规律、全程、适量、联合。整个治疗方案分强化期和巩固期两个阶段。化学治疗的主要作用为杀菌和灭菌、防止耐药菌产生、减少结核菌的传播。(二)肺结核的化学治疗1.常用抗结核病药物:(1)异烟肼(isoniazid,INH,H)异烟肼是一线抗结核药物中单一杀菌力最强的药物,特别是早期杀菌力。INH对巨噬细胞内外的结核菌均有杀菌作用。成人剂量为每日300 mg,顿服;儿童为5.10 mg/kg,最大剂量每日不超过300 mg。偶发生药物性肝炎、周围神经炎等不良反应。(2)利福平(rifampicin,RFP,R):对巨噬细胞内外的结核菌均有快速杀菌作用,特别是对偶尔繁殖的C菌群有独特杀菌作用。成人剂量为每日8。10 m∥蝇,体重在50蚝及以下者为450 mg,50 kg以上者为600 mg,顿服。儿童剂量为每日10。20 m∥kgo主要不良反应为肝损害和过敏反应。(3)吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA,z):具有独特的杀菌作用,主要是杀灭巨噬细胞内酸性环境中的结核菌。成人每日用药为20~30 mg,kg,儿童每日30~40 mg/kg。常见不良反应为高尿酸血症、肝损害、皮疹、食欲不振、关节痛、恶心。(4)乙胺丁醇(ethambutol,EMB,E):成人口服剂量为o.75 g/d。不良反应为球后视神经炎,用于儿童时需密切观察视野视力变化。(5)链霉素(streptomycin,SM,S):对巨噬细胞外碱性环境中的结核菌有杀菌作用。肌肉注射,注射前需进行皮试,阴性者方可使用,每日量为O.75。1.oo g。不良反应主要为耳毒性、前庭功能损害和肾毒性。2.标准化学治疗方案:(1)初治活动性肺结核(含痰涂片阳性和阴性):通常选用2HRzE/4HR方案,即强化期使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,1次,d,共2个月;巩固期使用异烟肼、利福平1次,d,共4个月。若强化期第2个月末痰涂片仍性,强化方案可延长1个月,总疗程6个月不变。对粟粒型肺结核或结核性胸膜炎上述疗程可适当延长,强化期为3个月,巩固期6~9个月,总疗程9~12个月。在异烟肼高耐药地区,可选择2HRzE/4HRE方案∞]。(2)复治活动性肺结核(含痰涂片阳性和阴性):常用方案为2HRZSE/6HRE,3HRzE/6HR,2HRzSE/1HRzE/5HRE。复治结核应进行药敏试验,对上述方案治疗无效的复治肺结核应参考耐多药结核可能,需按耐药或耐多药结核治疗。(3)耐药结核和耐多药结核:对至少包括异烟肼和利福平在内的2种以上药物产生耐药的结核为耐多药结核(multi—drug resistance tuberculosis,MDR.TB)。wHO根据药物的有效性和安全性将治疗耐药结核的药物分为A、B、CD4组,其中A、B、C组为核心二线药物,D组为非核心的附加药物。A组:氟喹诺酮类,包括高剂量左氧氟沙星(≥750 mg/d)、莫西沙星及加替沙星。B组:二线注射类药物,包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素。C组:其他二线核心药物,包括乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)、环丝氨酸(或特立齐酮)、利奈唑胺和氯法齐明。D组:可以添加的药物,但不能作为MDR—TB治疗的核心药物,分为3个亚类,D1组包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼;D2组包括贝达喹啉和德拉马尼;D3组包括对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氨硫脲[7]。耐药结核治疗的强化期应包含至少5种有效抗结核药物,包括吡嗪酰胺及4个核心二线抗结核药物:A组1个,B组1个,C组2个。如果以上的选择仍不能组成有效方案,可以加入1种D2组药物,再从D3组选择其他有效药物,从而组成含5种有效抗结核药物的方案n]。(三)手术治疗对于药物治疗失败或威胁生命的单侧肺结核特别是局限性病变,外科治疗是可选用的重要治疗方法。(四)症状治疗1.发热:有效抗结核治疗后肺结核所致的发热大多在1周内消退,少数发热不退者可应用小剂量非类固醇类退热剂,如布洛芬。急性血行播散性肺结核或伴有高热等严重毒性症状或高热持续不退者,可在抗结核药物治疗基础上使用类固醇糖皮质激素,一般每日20~30 mg泼尼松。糖皮质激素可能有助于改善症状,但必须在充分有效抗结核药物的前提下使用。2.咯血:少量咯血时多以安慰和消除紧张情绪、卧床休息为主,可用氨基己酸、凝血酶、卡洛磺等药物止血。大咯血可危及生命,应特别警惕和尽早发现窒息先兆征象。迅速畅通气道是抢救大咯血窒息的首要措施,包括体位引流、负压吸引、气管插管。大咯血者可使用垂体后叶素8~10 u缓脉静脉推注,血压正常者可使用酚妥拉明10~20 mg加人生理盐水250 ml中缓慢静脉滴注。对于药物难以控制的大咯血,在保证气道通畅的情况下应紧急转诊至有条件的专科或综合医院进行手术治疗或支气管动脉栓塞术。3.气管支气管结核所致气道狭窄:气管支气管结核导致叶及叶以上支气管明显狭窄时常影响患者呼吸功能,严重者有呼吸衰竭,需在全身抗结核化学治疗基础上,同时给予冷冻、球囊扩张等气道介入治疗。
肺结核的管理与预防(一)基层医疗机构在结核病管理中的职责1.协助结核病定点医疗机构或结核病防治所对治疗效果进行判断。疗效判断标准如下n]:(1)治愈:痰涂片阳性肺结核患者完成规定疗程,连续2次痰涂片结果阴性,其中1次是治疗末。(2)完成疗程:痰涂片阴性肺结核患者完成规定的6个月标准疗程,疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者;痰涂片阳性肺结核患者完成规定的6。12个月疗程,最近一次痰检结果阴性,完成疗程时无痰检结果。(3)结核死亡:活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。(4)非结核死亡:结核病患者因结核病以外的原因死亡。(5)失败:痰涂片阳性肺结核患者治疗至第6个月末或疗程结束时痰涂片检查仍阳性。(6)丢失:肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过2个月,或由结核病防治机构转出后,虽经医生努力追访,2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记。2.宣传、教育与随访:对辖区内的居民进行结核病相关知识的宣传,包括讲座、发放宣传资料等。同时对结核病患者及家属的治疗、预防进行指导、监测与随访,指导患者规律用药,随访患者有无出现药品不良反应,并给予正确处置,如果出现严重并发症或不良反应(见转诊部分),应将患者转诊至有条件的上级医院。3.疫情报告:根据《中华人民共和国传染病法》规定,凡在各级各类医疗机构诊断的肺结核(包括确诊病例、临床诊断病例)和疑似肺结核患者均为病例报告对象,应于24 h内进行网络报告;未实行网络直报的责任报告单位,应于24 h内向所属地疾病预防控制机构寄送“传染病报告卡”。(二)结核病高危人群筛查结核病筛查对象主要是痰涂片阳性肺结核患者的密切接触者,包括患者的家庭成员、同事和同学等。基层医疗机构的医生要按照肺结核可疑者的诊断程序督促有症状者的密切接触者到医院或结防机构进一步检查。(三)分级预防1.一级预防:卡介苗问世已100余年,是目前最具有保护力的结核疫苗。尽管卡介苗接种对预防成年人肺结核的效果不理想,但对预防由血行播散引起的结核性脑膜炎和血行播散性结核有一定作用。新生儿接种卡介苗是预防结核的主要措施。新生儿进行卡介苗接种后,仍须注意与肺结核患者隔离。2.二级预防:高危人群使用预防性抗结核治疗可减少肺结核发病率。预防性化学治疗主要应用于受结核菌感染易发病的高危人群。包括HIV感染者、痰涂片阳性肺结核的密切接触者、肺部硬结纤维病灶(无活动性)、矽肺、糖尿病、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂者、吸毒者、营养不良者、35岁以下结核菌素试验硬结直径≥15 mm者等。常用异烟肼300 mg/d,顿服6~8个月,儿童每日用量为4~8 mg/kg;或者利福平和异烟肼联用3个月,每日顿服或每周3次。3.三级预防:(1)直接面视下短程督导治疗:直接面视下短程督导治疗是指肺结核患者在治疗过程中,每次用药都必须在医务人员的直接监督下进行,因故未用药时必须采取补救措施以保证按医嘱规律用药。督导治疗可以提高治疗依从性,保证规律用药,从而显著提高治愈率,降低复发率和死亡率,同时降低结核病的患病率和多耐药发生率。(2)并发症防治:咯血、气胸是最常见的并发症。肺结核咯血原因多为渗出和空洞病变存在或支气管结核及局部结核病变引起支气管变形、扭曲和扩张。咯血者应积极止血,保持气道通畅,注意防止窒息和失血性休克发生。气胸多发生于病变广泛或病变邻近胸膜者。对闭合性气胸肺压缩<20%,临床无明显呼吸困难者可采用保守疗法。对张力性、开放性气胸及闭合性气胸>2周仍未愈合者常用肋间插管水封瓶闭式引流,对闭式引流持续>1周破口仍未愈合者、有胸腔积液或脓胸者采用问断负压吸引或持续负压吸引。肺结核空洞、胸膜广泛肥厚粘连、肺大面积纤维病变者常并发支气管扩张、肺不张,易继发其他细菌或真菌感染。细菌感染常以革兰阴性杆菌为主且复合感染多。年老、体弱、应用免疫抑制剂以及肺部结构性破坏,尤其是空洞长期不能闭合者易继发真菌感染。常见在空洞、支气管扩张囊腔中有曲菌球寄生,胸部影像学检查可发现空腔中的菌球上方气腔呈“新月形”改变,周围有气带且随体位移动,临床表现可有反复大咯血,内科治疗效果不佳。继发感染时应针对不同病原菌给予相应抗菌药物或抗真菌药物进行治疗。结核病是一种可治愈、可控制的疾病,但我国目前耐药情况比较突出,而抗结核新药的研发和引进又相对滞后,需要强化全民卫生健康意识,加强基层公共卫生资源与管理,减少误诊与漏诊,规范化与个体化抗结核治疗相结合,方能提高治疗成功率,最终战胜结核病。
患有难治性癫痫的儿童常继发 SE 或癫痫急性发作而频繁入院。2006 年静脉 LEV已被批准可用于 16 岁以上的患者。但缺乏其在儿童中有效性及安全性的相关数据。ABEND 等回顾性分析了静脉 LEV 在儿童 SE 和癫痫急性加重期的治疗数据,其中 46.87% 的 SE 患儿对静脉 LEV 反应良好,临床症状及脑电图表现在 30 min 内得到提高,结果表明静脉 LEV 可作为儿童 SE 和急性加重期患儿的辅助用药或单一治疗。CILIO 等通过回顾性分析单一机构内长达 3 年的儿童癫痫患者接受 LEV 治疗相关数据后指出 LEV单药治疗儿童癫痫是有效的。同样,KIRMANI 等也报道了 1 例使用静脉 LEV 终止 SE 的患者。事实上,对磷苯妥英无反应的患者中有 56.25% 的患者,静脉 LEV对其癫痫持续状态或癫痫急性加重期是有效的。相似地,MCTAGUE 等也指出 30% 的患者对静脉 LEV 有反应,而对苯妥英钠和苯巴比妥无反应。该研究同时也指出静脉 LEV 对儿童的不同年龄组的不同临床情况也是有效的,包括 SE 和癫痫急性加重期。在该研究人群中基础疾病也是有差异的,包括脑瘫、脑肿瘤、缺氧缺血性脑病、尾部退化综合征、LennoxGastaut 综合征、肌阵挛性癫痫、DandyWalker 畸形,脑室内出血,皮质发育不良等。这些患者中也有一大批表现为特发性癫痫。KHONGKHATITHUM 等指出静脉 LEV 可替代口服药物治疗首次局灶发作。有研究表明,静脉注射左乙拉西坦可用于患者新发癫痫,然而,由于样本量小且缺乏长期随访,其结果受到限制,因此需要更大的前瞻性临床试验评价静脉 LEV 在治疗儿童癫痫中的安全性、有效性和耐受性。在儿童 SE 患者中大约有 9% 均是难治性的。RSE患者对传统的抗癫痫药物都是无效的,如苯二氮卓、苯巴比妥、苯妥英钠,并且显示出更高的发病率和死亡率 。儿 童 RSE 的 发 病 率 高 达 57%,其 死 亡 率 高 达32%。RSE 的一般治疗包括咪达唑仑、戊巴比妥、大剂量的苯巴比妥、丙泊酚、吸入麻醉、和(或)氯胺酮诱导昏迷达到麻醉效果。然而,这些药物需要长期机械通气,并增加治疗引起的并发症发生风险,如血流动力学不稳定和代谢紊乱。近年来,静脉 LEV 被报道有效且耐受性良好,当使用其他长期抗癫痫药物有潜在的严重不良反应和具有严重药物相互作用情况下,其是不错的选择。这些情况包括:新生儿急性惊厥的处理,严重的癫痫综合征,肌阵挛持续状态,神经外科手术后,接受化疗的脑肿瘤和其他恶性肿瘤患者,多器官衰竭或接受多种药物治疗的危重患者[22]。此外,有一项随机对照试验数据表明,LEV 较苯妥英钠具有较少的药物不良反应,且能提高远期疗效,不需要监测血药浓度。这些结果表明静脉 LEV 可为儿童 RSE 患者提供更好的治疗选择。既往有研究报道,静脉 LEV 相关不良反应包括头痛、疲劳、嗜睡、烦躁等,但这些都是轻微且短暂的。攻击行为也有可能发生,可能需要停药,既往有证据表明,有行为问题的儿童可能面临更大的风险。有研究纳入的 51 例患儿中,仅 1 例患者因攻击行为停药;该患者既往存在的行为问题主要表现为愤怒后冲动,且控制欠佳[23]。另2 例患者表现出短暂的攻击性和易怒性,且既往无行为问题。
癫痫持续状态(SE)是神经科仅次于脑血管疾病的急危重症之一,具有较高的发病率和死亡率,需要及时有效地治疗以减少并发症发生。近年来,静脉左乙拉西坦(LEV)在国外广泛用于治疗各种形式 SE,具有较高的有效性、安全性及耐受性。1 SE 概述SE 的传统定义是指一次癫痫发作持续 30 min 以上,或反复发作而间歇期意识不能恢复超过 30 min 者。国际抗癫痫联盟定义:SE 是指持续时间超过大多数同种发作类型患者绝大部分发作的时长而无停止征象或反复发作、期间意识状态不能恢复至基线的发作[1]。TRINKA 等[1]所提出的 SE 的新定义:SE 是由于终止癫痫的机制失灵或有了新的致痫机制导致了异常久(t1时间后)的痫性发作。SE 可能有长期后果(t2时间后),依发作类型和发作持续时间不同,造成的长期损伤不同,包括神经元死亡、神经元损伤、神经元网络改变。难治性癫痫持续状态(RSE)是指使用足量 2 种或 2 种以上抗癫痫药物治疗维持 1 h 以上,未能有效控制[12]。2 LEV 的作用机制和药代动力学LEV 是一种吡拉西坦类衍生物,是一种新型抗癫痫药,由 UCB 公司研制开发。2006 年 8 月美国食品和药品监督管理局已批准静脉 LEV 可应用于 16 岁以上局灶性癫痫发作和暂时不能口服给药情况下的辅助治疗[34]。LEV 是少有的一种可作为静脉制剂应用的新型抗癫痫药,药效学机制尚不明确,但其不同于经典抗癫痫药物,与电压门控钠通道、γ氨基丁酸(γGABA)或谷氨酸介导的突触传递无关。有研究发现,脑内突触囊泡蛋白 SV2A 是其发挥抗癫痫作用的独特位点,能通过增加分泌囊泡的量及释放概率增强神经传递[45]。此外,LEV的神经保护作用已经在不同的动物模型中得到描述[67]。LEV 具有良好的药代动力学特性,有近 100% 的口服生物利用度和生物等效性静脉制剂[4]。且其血浆蛋白结合率不到 10%,对细胞色素 P450 亚型和葡萄糖醛酸亲和力不高,其活性成分的 2/3 以原型排泄,另外 1/3在血液中被水解酶分解为非活性代谢产物[45]。该药的95% 包括非活性代谢产物都是经肾脏排泄[35]。LEV 作用时间是其血浆半衰期的 2 倍[4,810],其在成人、儿童、老年人中的半衰期分别是 7、6、10.5 h[3]。但其与其他获准的抗癫痫药在药代动力学之间无相互作用,包括肝酶诱导性抗癫痫药(卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮)及丙戊酸(一种肝酶抑制剂)[4,1112]。而且,该药不与地高辛、华法林、口服避孕药(低剂量)相互作用,与这些药相伴使用时也不需要剂量调整[3,1314]。3 静脉 LEV 在 SE 中的临床应用3.1 在成人 SE 中的应用 SE 是最常见的神经科急症之一,具有较高的发病率和死亡率。该病的成功治疗需要注意以下几个方面:(1)基础生命支持;(2)识别并治疗基础疾病;(3)快速使用抗癫痫药物[13]。目前,SE 的一线治疗为静脉注射劳拉西泮或地西泮后直接使用苯妥英钠或磷苯妥英。2 个大型的随机对照试验研究了劳拉西泮在 SE 第一阶段的疗效,发现仅 65% 和 59% 的患者应用苯二氮卓类药物后癫痫得到充分控制[14]。因此,至少有 1/3 的 SE 患者需要第二阶段应用静脉抗癫痫药物治疗。LEV 是第一个新型抗癫痫药物,2006 年同时被批准可用于口服和静脉应用。尽管静脉 LEV 被批准用于治疗暂时不能吞咽的癫痫患者,但因其可用于治疗急性发作和 SE 的所有形式而在临床上广泛使用。自 2007以来,国内外发表了若干成人和儿童开放病例系列的报告[4,6,11,1314]。EUE 等[14]的研究结果证明,静脉 LEV 治疗以 SE为第一发作形式,尤其是对简单部分性发作、复杂部分性发作及肌阵挛性 SE 是有效的。但在其研究中 2 000mg 的静脉 LEV 对全面惊厥性 SE 的治疗无效。其他研究有报道,4 例继发全面惊厥性 SE 使用静脉 LEV 后30 min 内起效[14]。动物实验已经证明,LEV 口服后具有延迟的颅内峰浓度,且与苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平相比,LEV 具有更长、更持久的抗癫痫效应[67]。高浓度的 LEV 同样也不能终止动物 SE。延迟的颅内LEV 峰浓度可以解释为什么更快、分次静脉给药会失败,尤其是在(继发性)全面惊厥性 SE 中[15]。一项关于静脉 LEV 的回顾性分析也显示 LEV 治疗 SE 和新诊断的癫痫具有更好的疗效[16]。但需引起注意的是,在健康LEV 受试者中有报道过嗜睡的不良反应,尤其是高浓度或快速给药时明显。LEV 及其代谢产物 LO57 的肾脏清除率与肌酐清除率直接相关[3,5,9]。因此,在肾功能不全的患者及严重肝肾综合征的患者中 LEV 的半衰期会增加。而且,当血药浓度达稳态时,LEV 的最大浓度比健康受试者更高。浓度时间曲线值随着肾功能的下降逐渐增加,所以肾功能轻中度损害的患者该值是肾功能正常患者的 2倍。在这些患者中 LEV 的半衰期也会延长。肾功能轻中度损害[肌酐清除率为 20~89 mL/(min·1.73 m2)]患者的 LEV 总体清除率下降 35%~60%。因此,对于肾功能不全的患者 LEV 的使用剂量应相应减少。LEV 及其初级代谢产物 LO57 的药代动力学不受肝功轻中度损害的影响,这表明肝功能在 LEV 的代谢中不占重要地位[3]。在重度肝损害患者中,观察到LEV、LO57 和浓度时间曲线值比肝功能 正常患者增加 2~3倍,总体 LEV 清除率下降大于 50%[3,9,17]。然而,出现这些变化最可能的原因是这些患者合并有轻中度肾脏功能损害(肝肾综合征),而非单一肝功能损害。因此,对于肝功能损害的患者,LEV 使用剂量的调整是没有必要的。3.2 在老年 SE 中的应用 SE 是一种长时间、反复的癫痫发作,经常发生在老年人中。苯二氮卓类、苯妥英、丙戊酸通常用作一线治疗。然而,在一些特殊情况下,比如老年人,LEV 的使用就受许多因素限制。老年人使用传统药物不安全是因为这些药物存在心血管、呼吸系统并发症及药物相互作用的风险。近年来发布的静脉注射用 LEV,是一种有效且耐受性良好,具有较好的药理学特性的新型抗癫痫药物,经肾代谢,无肝酶诱导或肝酶抑制、无药物相互作用等。2010 年有研究指出,静脉 LEV 在老年 SE 患者中的治疗上是有效且安全的,并具有良好耐受性[25]。在该研究中,其“理想”的药理学特性鼓励研究人员把 LEV 作为老年 SE 患者管理中的第一选择。LEV 经肾脏排泄,在老年 SE 患者中普遍存在问题:随着年龄增长,肾功能逐渐减退,对肌酐清除率逐渐降低,LEV 的消除半衰期将增加[3,5]。一项关于 16 例健康老年人(年龄 61~88 岁,平均 77 岁)连续 10 d 使用 1 000mg LEV 的研究中,观察到 LEV 的消除半衰期为 10~11h[3]。因此,在老年患者中,LEV 的使用剂量需要根据他们的肌酐清除率进行适当调整。在老年患者(>80 岁)中延长镇静的病例也被其他研究报道过。这种不良反应发生的可能原因是一线药物苯二氮卓的效应、苯二氮卓与 LEV 的累积效应、LEV的颅内延迟峰浓度效应[14]。
颅脑损伤患者出现消化道出血较常见,常预示较高的死亡率。目前,对重症颅脑损伤患者常常预防性使用质子泵抑制剂以预防消化道出血的发生,但质子泵抑制剂可使院内获得性肺炎的发生率及艰难梭菌感染的概率增加,同时还存在增加心血管不良事件发生的风险[1618]。因此,能够早期及时识别消化道出血的风险因素就显得尤为重要。有研究发现,高龄、既往消化道溃疡或出血史、颅脑损伤程度重、肾功能异常、肝功能异常、败血症、大剂量激素使用等是神经科重症监护室病房常见的危险因素,且存在的危险因素越多,出血的风险越大[3,7,19]。此外,部分研究还报道了连续使用呼吸机超过 48 h、凝血功能障碍、低血压、急性肺损伤、大面积烧伤等都与危重症患者并发消化道出血有关[7,20]。颅脑疾病时有时合并存在这些危险因素,临床上也应关注与重视这些消化道出血的相关危险因素制定相应的治疗措施。3.1 脑梗死 关于脑梗死后并发消化道出血的研究相对较多。O′DONNELL 等[19]回顾了 6 853 例急性缺血性卒中的患者,发现 100 例(1.5%)患者在住院期间出现了消化道出血,而既往胃溃疡病史、肿瘤、脑卒中的严重性是发生消化道出血的独立危险因素。而在日本脑卒中中心的登记研究中发现,急性缺血性卒中并发消化道出血的概率为 1.4%,同时也发现既往胃溃疡病史及卒中的严重性可预测消化道出血,而抗凝药物、抗血小板药物及非甾体抗炎药则与消化道出血无关[4]。而另外一项在美国的大样本的登记研究发现,消化道出血的发生率为 1.24%,合并肝脏疾病及既往溃疡病史可能更易并发消化道出血[21]。但这些研究都是大样本的登记研究,不能回顾每一例患者的病例,可能会低估这类患者发生消化道出血的真实概率。台湾的一项研究通过查阅 920 例急性缺血性脑卒中患者的病例,发现消化道出血率为 7.8%,这可能更加贴近出血的真实概率,这些患者往往年龄偏大、存在意识障碍、败血症及肝肾功能的异常,同时还发现存在 2 个及以上危险因素的患者,出血概率明显升高[3]。3.2 脑出血 2003 年,MISRA 等[22]首次评估了脑出血后消化道出血的危险因素,他们进行了一项小样本的前瞻性研究,纳入发病 10 d 内的原发性脑出血患者共51 例,排除有消化道溃疡及出血史、肝肾疾病、出血体质及使用抗血小板、抗凝药物及非甾体抗炎药的患者,发现 30% 的患者出现了消化道出血,而血肿大小、败血症、格拉斯哥昏迷评分(GCS 评分)是预测出血的独立危险因素。而最近一项研究中,YANG 等[5]回顾性了 808 例脑出血患者也发现了类似的结果,高龄、严重颅内疾病(GCS 评分小于 8 分)、血肿面积大可预测消化道出血的发生。而在以上的 2 项研究中都发现败血症是预测消化道出血的独立危险因素,这可能的机制是败血症可引起胃部血流减少,从而导致黏膜层缺血,氢离子渗入,加重胃黏膜的损坏,从而引起消化道出血的发生。3.3 颅脑手术 脑外科手术后出现消化道出血可能加重病情,及时识别危险因素给予积极治疗可能降低消化道出血的发生率。一项回顾性研究通过评估 526 例非创伤所致的颅脑手术患者,6.8% 的患者出现了消化道出血,而年龄 60 岁以上、抗利尿激素综合性、手术前昏迷(GCS 评分小于 8 分)、存在术后并发症、颅内化脓性感染都可预测消化道出血的发生[23]。而另外一项我国的研究纳入了 1 430 例类似的患者,75 例患者出现了消化道出血,而预测消化道出血的危险因素包括年龄大于 50 岁、男性、GCS 评分小于 10 分、使用皮质激素;而并发消化道出血的患者的死亡率也较未出血的患者高[24]。因此,及时关注这些危险因素,并给予积极治疗可能改善患者的预后。消化道出血是颅脑损伤后常见的一种并发症,多发生于急性损伤的重症患者,一般发生于 1 周以内。胃酸、胃蛋白酶、胃肠道黏膜缺血及再灌注损伤等破环因素的增强与胃碱性黏液层和表皮再生功能等保护因素作用的减弱是引起消化道出血的重要原因。高龄、既往消化道溃疡史、严重的意识障碍、肝肾功能异常、败血症、大剂量激素是神经重症患者预测消化道出血的重要危险因素;而使用呼吸机超过48h,凝血功能障碍、抗凝治疗也会增加消化道出血的风险。
消化道出血是神经重症监护病房中常见的一种并发症,多见于严重的颅脑疾病,在脑出血、脑梗死、蛛网膜下腔出血、脑创伤、脑肿瘤及颅脑手术后都较为常见。消化道出血发生后可能导致急性贫血、低血容量休克、胃肠功能紊乱,后期易并发低蛋白血症及肺部感染,常预示着较高的死亡率。尽管关于其发生的确切机制尚不明确,但胃酸、胃蛋白酶的释放增加是引起消化道出血的主要原因。此外,胃碱性黏液层的破坏、黏膜再生功能的下降、低灌注及再灌注损伤也扮演了重要的作用。目前,神经重症患者使用质子泵抑制剂预防消化道出血极为普遍,尽管能减少这类患者发生消化道出血的风险,但质子泵抑制剂增加院内获得性肺炎、艰难梭菌感染、心血管不良事件的发生率而存在潜在的不良影响,因此,早期识别消化道出血的风险因素而选择性抑酸治疗显得尤为重要。因此,本文就相关研究进展进行综述,进一步加深对颅脑疾病后消化道出血的临床特点及病理机制的认识。1 临床特点1841 年,CARL ROKITANSKY 最早报道了在颅脑肿瘤患者的胃部可见到溃疡形成,但并未进一步深入研究,以后的相关研究也较少。直到 1932 年,HARVEYCUSHING 报道了 11 例神经外科患者手术后出现了胃肠道损伤,包括胃肠道溃疡、穿孔、出血,揭示了胃肠道损伤与颅脑疾病存在关系密切[1]。自此,因颅脑疾病并发的胃肠道损伤被熟知为 Cushing 溃疡。Cushing 溃疡并发出血可见于多种颅脑疾病中,如脑肿瘤、脑创伤、颅内感染、脑血管病及其他引起颅内压升高的颅脑病变[2]。颅脑疾病后并发消化道出血一般发生于急性颅脑损伤,特别是在病情急性期 1 周以内,往往处于疾病的高峰期。通过内镜检查发现,颅脑疾病并发消化道出血最常见的部位为胃部,其次为十二指肠与食管,有时在结直肠中也可见到[34]。颅脑疾病后出现消化道出血多可通过内科保守治疗而治愈,但这一并发症往往预示着较高的死亡率,研究发现其死亡率可达 50% 以上[45]。尽管颅脑疾病后并发消化道出血的概率较高,但颅脑疾病严重程度及颅脑病变的位置都可能影响到这一并发症的发生。颅脑损伤的程度越重,脑水肿及颅内高压往往越明显,当下丘脑及脑干受压或病变直接损伤后,可能影响延髓迷走神经核,导致迷走神经过度激活使胃酸、胃蛋白酶过度释放,从而使发生消化道出血的概率增加[2]。此外,颅脑疾病患者往往处于严重的应激状态,且儿茶酚胺类物质分泌增加可使胃肠道血管收缩,导致胃肠黏膜缺血坏死的发生。在应激状态下,机体内源性糖皮质激素分泌增加使蛋白质分解加速,胃肠道黏膜更新修复受损。另外,颅脑损伤患者中胃肠道的运动障碍、排空功能的下降也会加重胃肠道的损伤,这些因素可能在颅脑疾病后并发消化道出血的过程中扮演综合作用[6]。2 病理生理胃肠道具有重要的生理功能,包括维持胃肠道黏膜的完整性、胃酸的分泌、胃肠运动。危重患者中任何一种功能的紊乱都会增加对应激性溃疡和出血的易感性。胃肠道出血的发生的影响因素是多方面的,其主要是胃黏膜保护因素及破坏因素的不平衡所致。胃部重要的保护因子是富含黏液的碳酸氢盐层、表面的糖蛋白基质层、前列腺素,这些保护因素对阻止胃蛋白酶的侵蚀及氢离子渗入起重要的作用。而胃酸、胃蛋白酶、胆汁反流、禁食状态、糖皮质激素、低灌注、再灌注损伤破坏因素可损伤胃肠道黏膜,当其与保护因素不平衡时,可引起消化道出血的发生。2.1 胃酸与胃蛋白酶 胃酸过度分泌及胃蛋白酶的过度激活,被认为是颅脑损伤后出现消化道出血的主要原因。在严重颅脑疾病后,颅脑病变的直接损伤或继发的脑水肿与颅内高压可影响下丘脑前区内侧的副交感神经皮质下中枢、脑干皮质束、延髓的迷走神经背核之间的纤维联系,破坏神经传导,导致迷走神经过度兴奋可使乙酰胆碱分泌增加,作用于壁细胞上的 M3 受体,第二信使(如三磷酸肌醇、钙离子)增加,从而刺激氢钾ATP 酶,增加胃酸分泌,而胃酸分泌的高峰期后颅脑疾病后的 3~5 d,这也可部分解释大多数颅脑疾病患者一般在 1 周以内出现消化道出血[67]。过度的胃酸分泌使得胃内 pH 值下降可激活胃蛋白酶原及其他众多的蛋白水解酶的激活也会加重胃肠道黏膜的损伤,进而黏膜的渗透性会改变,从而使氢离子反渗入黏膜下而不受限制,从而导致胃肠道黏膜的进一步损伤,导致出血的发生。因此,临床上常使用质子泵抑制剂与 H2受体阻断剂抑制胃酸分泌升高,胃液 pH 值有利于达到预防或治疗胃肠道出血的作用,而质子泵抑制剂可能更加有效[8]。2.2 胃碱性黏液层与表皮再生 胃部碳酸氢盐屏障功能的减弱、黏膜表皮再生功能下降、前列腺素合成减少等胃肠道黏膜的保护因素的破坏是发生消化道出血的重要因素。在颅脑损伤的应激状态下,机体自身分泌的糖皮质激素增加,另外,部分神经重症患者使用激素减轻水肿及炎性反应等都会使机体蛋白质分解加速,合成受到抑制,胃肠道黏膜细胞更新减慢,黏膜屏障功能受损,引发胃肠道黏膜的损伤[9]。同时,多种应激源可导致胃黏膜血流量减少直接损伤胃黏膜,同时还可使黏膜 ATP 储存耗竭,破坏碱性黏液层的产生。此外,因厌氧代谢产物增加、自由基的积累使得黏膜细胞脂质氧化和膜损伤[10]。正常情况下,胃黏膜表面上皮细胞通过快速增生实现正常细胞的更替。在应激状况下,胃黏膜细胞增殖和脱氧核糖核酸合成减少,部分患者禁食减少了胃黏膜中核糖核酸和蛋白质的合成,若禁食时间长还可以进一步引起胃黏膜萎缩、胃肠道菌群失调、内毒素释放和免疫功能障碍。胃肠道运动障碍、排空功能的下降是危重症患者另一常见的表现,胃窦部蠕动能力下降与胃肠移行性复合运动功能的异常是其可能的原因,这一病理状态在颅脑损伤中这一比例可达到80%[11]。这类患者多伴营养功能障碍,导致低蛋白血症的发生,这会使消化道黏膜水肿而必要的氨基酸及肽类吸收障碍,组织修复及蛋白合成功能下降,也会导致黏膜表皮再生能力下降,不能及时修复受损的胃肠道黏膜,同时因排空延迟导致的胃酸及胃蛋白酶暴露时间延长也会加重胃肠道黏膜的损伤。2.3 低灌注与再灌注损伤 胃肠道黏膜的完整性依赖于正常的微循环血流系统,其供给黏膜营养物质、去除及中和氢离子及其他潜在有毒有害物质。正常情况下,胃肠道黏膜局部的微循环、持续产生的前列腺素 E2(PGE2)和前列环素(PGI2)、胃黏膜的碳酸氢盐层、胃肠道黏膜的不断再生是维持黏膜完整的重要因素[12]。颅脑疾病后患者往往处于严重的应激状态中,此时为了保证心、脑等重要脏器血液供应,胃肠道、皮肤等器官的血流量会明显下降。胃黏膜局部血流量的减少不仅破坏了正常黏膜的功能,还可以直接引起局部胃黏膜缺血性损伤而且损伤后激活的炎性反应也会进一步加重胃肠道黏膜的损伤[13]。严重颅脑病变除可直接影响自主神经中枢外,还因患者常常处于心理、疼痛、尿管、胃管、气管插管或切开等情况下,可使交感-肾上腺髓质轴兴奋性增加,释放大量儿茶酚胺类物质,促使胃肠道血管的平滑肌痉挛收缩、血流量减少及黏膜下动静脉短路开放,导致胃肠黏膜糜烂、坏死和出血的发生。此外,在严重颅脑疾病的应激状态下,肾上腺皮质激素分泌增加,可加强儿茶酚胺类物质对血管的反应,进一步加重胃肠道缺血。胃黏膜缺血可影响胃黏膜的能量代谢,使胃黏膜细胞内 ATP 明显降低,维持氢离子的渗透梯度的功能受损,氢离子回渗入黏膜内,导致黏膜损伤;此外,因胃黏膜缺血导致表皮细胞再生、修复的速率下降。另外,除了低灌注会引起胃肠道黏膜直接损伤外,再灌注损伤在胃肠道损伤中也起到重要的作用[14]。正常浓度下,一氧化氮可通过维持胃黏膜血流量和灌注及抑制中性粒细胞和血小板聚集来促进黏膜完整性。胃肠道低灌注时可引起一氧化氮合酶的过度生成,导致在再灌注时出现的充血、炎性反应、细胞死亡、氧自由基产生可加重黏膜的损伤[15]。因此,胃肠道黏膜的缺血损伤及再灌注损伤可能在胃肠道黏膜损伤中扮演重要作用。
癫痫的病因多种多样,按照国际抗癫痫联盟按病因的不同可将癫痫分为三大类:原发性癫痫、症状性癫痫、隐源性癫痫。有些病因是人类已知的,如症状性癫痫、遗传性癫痫,有些病因正在研究中,如隐源性癫痫。原发性癫痫病指无脑部器质性或代谢性疾病表现,查不出任何原因一类的癫痫属于原发性癫痫。继发性癫痫病是由多种脑部器质性病变或代谢障碍所致,症状性癫痫的常见病因主要有以下几类:1、高热惊厥 儿科的一种常见病,根据统计,3%~4%的儿童至少生过一次高热惊厥。高热惊厥分为单纯性高热惊厥和复杂性高热惊厥两种。其中后者易发作成为癫痫。2、头外伤 是癫痫发作的一个重要病因。头伤后癫痫的发病率与脑创伤的严重程度密切相关,随着损伤的严重程度增加而增加。3、感染 中枢神经系统感染是癫痫,尤其是难治性癫痫最为常见的原因之一。有细菌性、结核性、霉菌性、寄生虫、病毒性、HIV、TP感染等。4、脑发育障碍 包括:脑部畸形、神经元异位症、皮质发育不良、血管畸形。5、脑血管疾病 包括脑脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、静脉窦血栓形成等都可能并发癫痫发作。6、肿瘤 中枢神经系统的肿瘤是慢性难治性癫痫的一个重要病因。7、遗传及染色体功能障碍、神经免疫、变性疾病。8、全身系统性疾病,如:系统性红斑狼疮、结节病、干燥综合征、糖尿病、神经系统副肿瘤综合征等。